Polmonite o pneumocistosi correlate all'HIV

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AIDS Doenças Infecciosas
PCP, o la polmonite da HIV è una delle malattie opportunistiche più insidiose e pericolose. E mi sono sentito impotente e stupito di accompagnare una famiglia a perdere uno dei loro cari. Quindi, forse è colpa mia, che sto cercando di minimizzare ora.

Polmonite da HIV e pneumocistosi da Karinee

La pneumocistosi era qualcosa che io, Claudio, ho visto in una triste parata di persone. E mi fa male dire che, in qualche modo, sono morti soffocati nelle loro stesse secrezioni! Non darò nomi. Anche perché mi costa ricordarli! I loro volti sono abbastanza per me. Nei tempi antichi, senza ARTE, questa era una realtà con una grande possibilità di "materializzazione" e, con essa, il risultato era raramente "Survival". E dico che alcuni sopravvissuti possono essere crudeli! E questa sopravvivenza ...

Un sommario

Negli ultimi 30 anni, sono stati fatti grandi passi avanti nella nostra comprensione dell'HIV / AIDS e della polmonite Pneumocystis Pneumocistosi. Tuttavia, ci sono ancora lacune significative. Pneumocystis è classificato come un fungo ed è specifico per le specie ospiti.

Eppure, manca una comprensione del suo serbatoio. E la modalità di trasmissione e patogenesi è incompleta. Pneumonia Por HIV, Blog Soropositivo. Org

La pneumocistosi continua ad essere una diagnosi frequente nella definizione di infezione da HIV come caso di AIDS. È una polmonite opportunistica frequente negli Stati Uniti e in Europa. Tuttavia, mancano più dati epidemiologici per il confronto con altre aree del mondo che, sfortunatamente, seguono sono sovraccarichi di casi di infezione da HIV e AIDS.

L'agente per la polmonite da HIV, il Pneumocystis Non può essere coltivato

Pneumocystis non può essere coltivata e la broncoscopia con lavaggio broncoalveolare lo è la procedura standard per la diagnosi di pneumocistosi, ma i test diagnostici e i biomarcatori non invasivi sono promettentideve essere validato. A proposito di bronchioscopia ho un piccolo rapporto da mostrare. Ad un certo punto della mia vita, credo che tra il 1996 e il 1997 stavo accompagnando un amico, che ho incontrato al CEFRAN che era lì sul retro dell'Università di Largo São Francisco, nel centro di San Paolo, in un esame al CRT-A, ancora ad Antônio Carlos quando una persona entrò nella sala d'attesa, ma in piedi, visibilmente sbalordita quando la mia ammide gli disse: -Uomo, metti la tua mano sul muro ... = "Che muro, ha risposto", e abbiamo riso. Abbiamo riso perché parte della nostra forza si basava sulla nostra capacità di reagire bene al grande male ”!

Diventiamo davvero forti il ​​giorno in cui impariamo a ridere delle nostre tragedie ”/ Sir Winston Churchill / - Sì, un gold standard!

Il trimetoprim-sulfametossazolo è il trattamento di prima linea raccomandato e il regime di profilassi. Tuttavia, la resistenza al farmaco sulfametossazolo-trimetoprim è una preoccupazione emergente. Lo studio internazionale sulla polmonite opportunistica associata all'HIV (IHOP) è stato istituito per colmare queste lacune di conoscenza. Questa recensione descrive i recenti progressi nella patogenesi, epidemiologia, diagnosi e gestione di Pneumocistosi associata a infezione da HIV.

Polmonite correlata all'HIV, polmonite Pneumocystis

Pneumonia Por HIV, Blog Soropositivo. OrgL'importanza di Pneumocystis La polmonite (pneumocistosi) come araldo dell'epidemia di HIV / AIDS e come una delle principali cause di morbilità e mortalità correlate all'HIV ha attenzione e risorse su questa polmonite, una malattia opportunistica precedentemente non comune. Negli ultimi 30 anni sono stati fatti passi da gigante nella nostra comprensione dell'HIV / AIDS e della pneumocistosi, ma ci sono ancora lacune significative. Questa recensione descrive i recenti progressi nella patogenesi, epidemiologia, diagnosi e gestione della pneumocistosi associata all'HIV e aree in corso di ricerca clinica e traslazionale che fanno parte dello Studio internazionale delle polmoniti opportunistiche associate all'HIV (IHOP) e degli studi longitudinali sulle infezioni da HIV complicanze polmonari e associate (HIV polmonare).

Pneumocystis è un eucariota opportunistico classificato come un fungo (1). Il genere Pneumocystis infetta le specie di mammiferi ed è specifico per le specie ospiti. L'infezione nell'uomo è causata da Pneumocystis jirovecii; Pneumocystis carinii attualmente si riferisce a uno dei Pneumocystis specie che infettano i topi.

FONDO E PATOGENESI

Gli esseri umani sono un serbatoio di P. jirovecii, anche se la relazione esatta non è stata completamente compresa e sono stati suggeriti anche serbatoi ambientali. L'infezione primaria si verifica all'inizio dell'infanzia, probabilmente si manifesta come una malattia auto-limitata del tratto respiratorio superiore (2, 3) e la maggior parte dei bambini in tutto il mondo ha anticorpi rilevabili tra 2 e 4 anni (4-6). Studi sugli animali dimostrano che il Pneumocystis viene trasmesso da animale ad animale per via aerea. Gli studi sugli animali mostrano anche che gli animali con Pneumocystis sviluppare pneumocistosi dopo immunosoppressione (riattivazione di infezione latente) e animali immunocompromessi liberi da Pneumocystis sviluppare pneumocistosi dopo esposizione ad animali immunocompromessi infettati Pneumocystis (nuova infezione esogena) e animali immunocompetenti colonizzati da Pneumocystis.

Focolai di pneumocistosi

Numerose segnalazioni di focolai di pneumocistosi tra diverse popolazioni immunocompromesse supportano la trasmissione da persona a persona e la recente acquisizione di infezione nella patogenesi della pneumocistosi nell'uomo. Inoltre, tipizzazione molecolare P. jirovecii i loci genetici delle persone con pneumocistosi hanno dimostrato la diversità di P. jirovecii infettare gli esseri umani e fornire prove molecolari a supporto della trasmissione interumana e delle recenti infezioni (7-9).

Polmonite correlata all'HIV

Prima dell'epidemia di HIV / AIDS, la pneumocistosi era rara. Da novembre 1967 a dicembrePneumonia Por HIV, Blog Soropositivo. Org 1970, un totale di 194 pazienti sono stati diagnosticati con pneumocistosi e segnalati ai Centri per il controllo delle malattie, che era l'unico fornitore di isetionato di pentamidina, l'unico trattamento per la pneumocistosi al momento (10). Nel 1981, due segnalazioni di pneumocistosi in 15 uomini precedentemente sani che avevano fatto sesso con altri uomini e / o che stavano iniettando tossicodipendenti annunciarono l'inizio della pandemia di HIV / AIDS (11, 12) che attualmente colpisce circa 33,4 milioni di persone in tutto il mondo e circa 25 milioni di morti (13). La pneumocistosi è una diagnosi frequente di AIDS negli Stati Uniti e in Europa. Al suo apice negli Stati Uniti, la pneumocistosi era la principale diagnosi che definisce l'AIDS ed è stato responsabile di oltre 20.000 nuovi casi di AIDS all'anno, dal 1990 al 1993 (14-17).

Nessun riferimento

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In Europa, la pneumocistosi è stata la principale malattia che definisce l'AIDS nel Rapporto sulla sorveglianza dell'HIV / AIDS dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2008, rappresentando il 16,4% dei casi di AIDS diagnosticati negli adulti e negli adolescenti quell'anno (18). La pneumocistosi rimane una delle principali cause di AIDS nelle coorti HIV nordamericane ed europee. Nella collaborazione di coorte di terapia antiretrovirale, una rete composta da 15 coorti nordamericani ed europei fondata nel 2000, la pneumocistosi è stato il secondo evento più frequente per definire l'AIDS dopo la candidosi esofagea (19). La pneumocistosi rimane una delle principali cause di polmonite associata all'HIV, ma i tassi di pneumocistosi sono diminuiti.

San Francisco e polmonite da HIV, pneumocistosi

All'Ospedale Generale di São Francisco, quasi 1.000 casi di pneumocistosi associati all'HIV sono stati diagnosticati microscopicamente dal 1990 al 1993 (in media 250 casi all'anno). Questo numero è sceso a 20-30 casi all'anno. La maggior parte di questi casi si è verificata in persone che non stavano ricevendo terapia antiretrovirale o profilassi della pneumocistosi e molti non erano a conoscenza della loro infezione da HIV al momento della presentazione (21, 22). Questa esperienza è simile in altre istituzioni, in cui dal 23 al 31% dei casi segnalati di pneumocistosi si sono verificati in pazienti a cui è stata recentemente diagnosticata un'infezione da HIV al momento della pneumocistosi (21, 23, 24).

Numero annuale di casi microscopicamente confermati di Pneumocystis Polmonite (pneumocistosi) diagnosticata all'Ospedale Generale di San Francisco, 1990-2009. ART = terapia antiretrovirale.

La pneumocistosi associata all'HIV è riportata a tassi variabili in tutto il mondo (25, 26). Studi clinici in Africa che hanno eseguito broncoscopia con lavaggio broncoalveolare (BAL) in pazienti con infezione da HIV con polmonite riportano che la pneumocistosi era responsabile dello 0,8-38,6% dei casi (26-28). All'ospedale Mulago di Kampala, in Uganda, la frequenza di pneumocistosi tra i pazienti con infezione da HIV ricoverati in ospedale con sospetta polmonite con microscopia a striscio negativo resistente agli acidi e sottoposti a broncoscopia è diminuita da quasi il 40% della broncoscopia a meno del 10% (28, 29 ). Tuttavia, la mortalità associata a pneumocistosi rimane elevata. Sebbene la sua attuale incidenza sia bassa in Uganda, i pazienti con pneumocistosi avevano una mortalità più elevata (75%, 3/4) rispetto a quelli con tubercolosi polmonare a coltura positiva (31%, 59/190) o polmonite criptococcica (10%, 1/10) (30).

PRESENTAZIONE E DIAGNOSI

Classicamente, la pneumocistosi associata all'HIV presenta febbre, tosse non produttiva e dispnea. I sintomi possono essere inizialmente lievi, ma progrediscono gradualmente e possono essere presenti per diverse settimane prima della diagnosi. Questa presentazione differisce da quella generalmente osservata nei pazienti immunocompromessi senza HIV con pneumocistosi in cui la durata dei sintomi è spesso molto più breve (31). L'esame polmonare è di solito normale, ma quando i rantoli inspiratori anomali sono il risultato più comune.

Radiografia del torace essenziale per la diagnosi

La radiografia del torace è la base per la valutazione diagnostica e dimostra opacità bilaterali, simmetriche, reticolari (interstiziali) o granulari (Figura 2) (32, 33). La pneumocistosi può anche presentarsi con pneumotorace o pneumotorace bilaterale. Sebbene relativamente raro, lo pneumotorace presenta un problema difficile, che spesso richiede una gestione prolungata del tubo toracico. La pneumocistosi si presenta occasionalmente con una normale radiografia del torace. In questi casi, può essere utile la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT). La scansione HRCT del torace mostra aree irregolari di opacità del vetro smerigliato (Figura 3) (34).

Dobbiamo cercare di evitare la pneumocistosi! E il modo migliore è di trattarti, dopo averti messo alla prova!

Per fare questo, conta i trenta giorni difinestra immunologica e mettiti alla prova! L'esame SUS è, sì, affidabile e non parlarmi dei sintomi, dopo trenta giorni lo è somatizzazione
psicosomatica è una scienza
Sebbene la presenza di opacità del vetro smerigliato non sia specifica per la pneumocistosi, la sua assenza discute fortemente contro la diagnosi di pneumocistosi e in questi casi non è generalmente garantito nessun altro test diagnostico per la pneumocistosi o il trattamento con pneumocistosi (34). Non esiste un approccio universale alla gestione della sospetta pneumocistosi. Alcune istituzioni trattano empiricamente questi individui, mentre altri cercano una diagnosi definitiva. Indipendentemente dall'approccio selezionato, si raccomanda un rigoroso monitoraggio, poiché la presentazione della pneumocistosi può sovrapporsi ad altre polmoniti associate all'HIV e i pazienti con infezione da HIV possono presentare più di una polmonite concomitante.
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Tomografia computerizzata Tomografia computerizzata ad alta risoluzione del torace che dimostra le opacità del vetro smerigliato caratteristiche di un paziente con infezione da HIV Pneumocystis polmonite perché aveva una normale radiografia del torace (per gentile concessione di L. Huang, usata con permesso).

Non può essere coltivato

Pneumocystis non può essere coltivato e la diagnosi di pneumocistosi dipende dalla visualizzazione microscopica di forme cistiche o trofiche caratteristiche in campioni respiratori ottenuti con una più alta frequenza di induzione dell'espettorato o broncoscopia. La broncoscopia con BAL è considerata la procedura standard per la diagnosi di pneumocistosi nei pazienti con infezione da HIV e ha una sensibilità riportata del 98% o più (20). Tuttavia, la broncoscopia richiede personale specializzato, stanze e attrezzature, oltre ad essere costosa e con un rischio associato di complicanze. Pertanto, la broncoscopia è limitata nella sua disponibilità in molte aree del mondo che sono gravate da HIV / AIDS e un'accurata procedura non invasiva per diagnosticare la pneumocistosi sarebbe un progresso clinico significativo.

La limitazione della bronchioscopia e persino la violenza nel processo hanno generato un'esigenza

Lo sviluppo di specifici test PCR ha rivoluzionato la diagnosi di molte malattie infettive e test PCR per P. jirovecii sono stati sviluppati. P. jirovecii Os I test PCR combinati con campioni BAL hanno dimostrato di essere sensibili per la diagnosi di pneumocistosi. La disponibilità di saggi sensibili basati sulla PCR ha portato a studi che hanno esaminato se questi saggi potessero essere combinati con una procedura polmonare non invasiva (coloro che hanno avuto una broncoscopia sanno ...) per diagnosticare efficacemente la pneumocistosi.
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Due studi presso il General Hospital di San Francisco hanno esaminato campioni di lavaggio orofaringeo (OPW; gargarismi) e testato tre diversi studi basati sulla PCR, confrontando i risultati con campioni di espettorato o BAL indotto e l'esame microscopico dopo colorazione Diff-Quik come standard- oro.

Gold Standard OPW-PCR

Questi studi hanno scoperto che OPW-PCR aveva una sensibilità diagnostica fino all'88% e una specificità fino al 90% per la pneumocistosi (35, 36). Fattori procedurali, come la raccolta del campione OPW prima di iniziare il trattamento con pneumocistosi o entro 1 giorno dopo l'inizio e con la tosse vigorosa del paziente prima della raccolta del campione, hanno aumentato la sensibilità del test. Sebbene la sensibilità OPW-PCR per la pneumocistosi sia simile a quella della microscopia BAL e possa superare quella della microscopia espettorata indotta, OPW-PCR è in grado di rilevare P. jirovecii Il DNA è assente dalla pneumocistosi, con risultati PCR falsi positivi. L'imperfetta specificità della PCR per la pneumocistosi è probabilmente correlata alla natura altamente sensibile di questi test e al fatto che i pazienti con infezione da HIV e altri pazienti possono essere colonizzati con Pneumocystis (cioè, il Pneumocystis Il DNA viene rilevato dalla PCR in assenza di pneumocistosi) (37, 38).

Sono ancora necessari molti studi

Sono necessari ulteriori studi per determinare se l'applicazione di un limite nei test quantitativi di PCR può essere utilizzata per distinguere tra pneumocistosi e Pneumocystis colonizzazione di. I test del plasma e del siero sono stati studiati per la diagnosi di pneumocistosi. Uno studio ha esaminato la S-adenosilmetionina plasmatica (SAM o AdoMet) come potenziale biomarcatore per la pneumocistosi. SAM è un importante intermediario biochimico coinvolto nelle reazioni di metilazione e sintesi di poliammina (39, 40). Il ragionamento originale per lo sviluppo di una sperimentazione SAM era che Pneumocystis non ha una sintetasi SAM e non è quindi in grado di sintetizzare il proprio SAM e deve raccogliere questo intermedio dall'host (uno studio successivo ha dimostrato che il Pneumocystis ha una sintetasi SAM funzionale) (41).

Pertanto, i pazienti con pneumocistosi possono avere bassi livelli di SAM.

Una serie di studi di New York ha scoperto che i livelli plasmatici di AdoMet potrebbero essere utilizzati per distinguere tra i pazienti con infezione da HIV con pneumocistosi e quelli con polmonite non pneumocistotica e soggetti sani di controllo (39, 40). In uno studio, i pazienti con pneumocistosi avevano livelli plasmatici di AdoMet significativamente più bassi rispetto ai pazienti con polmonite non-pneumocistosi (polmonite batterica o tubercolosi) e non vi era sovrapposizione dei livelli di AdoMet tra questi due gruppi di pazienti (40). Uno studio successivo che ha misurato la SAM sierica ha rilevato livelli sovrapposti tra i pazienti con infezione da HIV con pneumocistosi e quelli con polmonite non-pneumocistosi (42). Non è chiaro se i risultati divergenti di questi studi siano correlati alle differenze tra i livelli plasmatici e sierici di SAM, come ipotizzato o ad altri fattori, e sono necessari ulteriori studi.

biomarcatore di siero (1-3) -β-D-glucano per pneumocistosi

Più recentemente, siero (1-3) -β-D-glucano, un componente della parete cellulare di tutti i funghi, incluso Pneumocystis, è stato studiato come biomarcatore della pneumocistosi perché i pazienti con pneumocistosi possono avere livelli elevati (43, 44). Un rapporto ha scoperto che i pazienti con pneumocistosi con e senza infezione da HIV sottostante avevano livelli sierici significativamente più alti di (1-3) -β-D-glucano rispetto ai pazienti senza pneumocistosi (43). Utilizzando un valore soglia di 100 pg / ml, un altro studio ha riportato una sensibilità diagnostica del 100% e una specificità del 96,4% (44). (1-3) -β-D-glucano è elevato in diverse polmoniti fungine e questo test non è in grado di distinguere tra eziologie fungine (ad es. Pneumocistosi e Aspergillus specie di). Pertanto, sebbene i risultati di questi test diagnostici o biomarcatori non invasivi siano promettenti, è necessaria un'ulteriore convalida e la broncoscopia con BAL rimane il test diagnostico standard per la pneumocistosi.

TRATTAMENTO DELLA PCP

Il trimetoprim-sulfametossazolo è il trattamento di prima linea raccomandato per la pneumocistosi nei pazienti con infezione da HIV con pneumocistosi lieve, moderata e grave, con terapia endovenosa generalmente raccomandata per i pazienti con malattia da moderata a grave e terapia orale utilizzata per pazienti ambulatoriali con malattia più lieve (45). I regimi alternativi includono pentamidina per via endovenosa, clindamicina più primaquina, trimetoprim più dapsone e sospensione di atovaquone. I corticosteroidi adiuvanti sono raccomandati per i pazienti con pneumocistosi da moderata a grave, come dimostrato da PaO2 inferiore a 70 mmHg o gradiente di ossigeno alveolare-arterioso maggiore di 35 mmHg (45). I pazienti devono iniziare la terapia con corticosteroidi aggiuntivi contemporaneamente all'avvio della terapia con pneumocistosi. La durata raccomandata del trattamento è di 21 giorni (45). Tuttavia, una parte sostanziale di individui non può completare un ciclo completo di trimetoprim-sulfametossazolo a causa della tossicità che limita il trattamento o passa a un regime di trattamento alternativo a causa del fallimento del trattamento percepito (46). Sebbene vi siano solo dati limitati da studi clinici controllati randomizzati prospettici che confrontano i trattamenti di seconda linea con la pneumocistosi, uno studio osservazionale tricentrico e una revisione sistematica suggeriscono che la combinazione di clindamicina con primaquina è un'alternativa efficace alla pentamidina endovenosa come trattamento di pneumocistosi di seconda linea.

Profilassi della chemio di trimetoprim-sulfametossazolo

Questo è anche il regime di prima linea raccomandato per la profilassi primaria e secondaria contro la pneumocistosi. I regimi alternativi includono dapsone con o senza pirimetamina e leucovorina, sospensione di atovaquone e pentamidina nell'aerosol.

Gli adolescenti e gli adulti con infezione da HIV, comprese le donne in gravidanza, dovrebbero ricevere la profilassi della pneumocistosi se la conta delle cellule CD4 + è inferiore a 200 cellule / μl o se hanno una storia di candidosi orale (profilassi primaria) e dopo un episodio di pneumocistosi (profilassi secondaria) ) 45).

Anche le persone con una cellula CD4 + inferiore al 14% e quelle con una storia di malattia che definisce l'AIDS dovrebbero essere considerate candidate alla profilassi della pneumocistosi (45).

Una volta iniziata, la profilassi della pneumocistosi è raccomandata per tutta la vita, ma può essere interrotta negli adolescenti con infezione da HIV e negli adulti che stanno ricevendo una terapia antiretrovirale di combinazione e hanno risposto con un aumento della conta delle cellule CD4 + inferiore a 200 / µl per superiore a 200 / μl per almeno 3 mesi (45). Una potenziale eccezione sono i pazienti che hanno sviluppato pneumocistosi quando la conta delle cellule CD4 + era superiore a 200 cellule / μl; è probabile che questi individui rimangano in profilassi con pneumocistosi, indipendentemente dalla conta delle cellule CD4 + (45). Dopo l'interruzione della profilassi della pneumocistosi, il rischio di successiva pneumocistosi nella terapia antiretrovirale combinato con una conta cellulare CD4 + sostenuta sopra 200 cellule / μl (e di solito accompagnato da una soppressione sostenuta di RNA plasmatico al di sotto dei limiti di rilevazione) ha dimostrato sono stati descritti casi estremamente bassi, ma rari (49). La profilassi deve essere ripresa se la conta delle cellule CD4 + scende al di sotto di 200 cellule / μl (45). Dati recenti di una collaborazione di 12 coorti suggeriscono che l'incidenza della pneumocistosi è bassa nelle persone con infezione da HIV con un numero di cellule CD4 + compreso tra 100 e 200 cellule / µl e livelli di RNA inferiori a 400 copie / ml, indipendentemente dall'uso della profilassi. Pneumocistosi, suggerendo che può essere sicuro arrestare la profilassi prima, sebbene siano necessari ulteriori dati (50).
PUTATIVI-trimetoprim sulfametossazolo RESISTENZA AI DROGA P. carinii
L'uso diffuso di trimetoprim-sulfametossazolo per la profilassi della pneumocistosi è stato associato ad aumenti dei batteri resistenti al trimetoprim-sulfametossazolo (51) e ha sollevato preoccupazioni circa la potenziale resistenza ai farmaci trimetoprim-sulfametossazolo P. jirovecii (52). Simili preoccupazioni sono state sollevate sull'uso di atovaquone e sulla potenziale resistenza ai farmaci atovaquone (53). La resistenza ai farmaci trimetoprim-sulfametossazolo può anche provocare una resistenza a trimetoprim più dapsone (un solfone), limitando ulteriormente le opzioni terapeutiche disponibili per trattare (e prevenire) la pneumocistosi. L'incapacità di coltivare P. jirovecii ha ostacolato gli sforzi per documentare la resistenza ai farmaci in Italia Pneumocystis, ma i ricercatori hanno esplorato questo importante problema esaminando le mutazioni genetiche dei geni diidrofolato reduttasi (DHFR) e diidropteroato sintasi (DHPS), gli obiettivi enzimatici per trimetoprim e sulfa (sulfamethoxazole e dapsone), rispettivamente. E correlando le mutazioni genetiche osservate con gli esiti clinici (52). Questo approccio è stato scelto perché le mutazioni genetiche in DHFR e DHPS hanno dimostrato di causare resistenza ai farmaci, come dimostrato in altri microrganismi, come Plasmodium falciparum (54). Sei studi esaminati P. jirovecii Mutazioni del DHFR in pazienti con pneumocistosi con e senza infezione da HIV sottostante negli Stati Uniti, in Giappone, Europa, Sudafrica e Tailandia (55-60). I primi due studi hanno riportato che le mutazioni di DHFR erano rare e non correlate all'uso di trimetoprim come parte della profilassi della pneumocistosi (cioè trimetoprim-sulfametossazolo) (55, 56). In questi studi sono state rilevate mutazioni DHFR non sinonime, con conseguente sostituzione degli amminoacidi nello 0% (0/37) e nel 7% (2/27) dei campioni di pneumocistosi.
Trimetropina non associata a mutazioni pneumocistiche Kanrinee
Una proporzione simile (4%, 5/128 campioni) è stata trovata nel più grande studio fino ad oggi, che inoltre non ha trovato un'associazione tra l'uso di trimetoprim e la presenza di mutazioni DHFR non sinonime (59). Al contrario, uno studio europeo ha riportato mutazioni DHFR non sinonime nel 33% (11/33) dei campioni di pneumocistosi (57). Questo studio ha scoperto che l'uso di inibitori del DHFR (trimetoprim o pirimetamina) per la profilassi della pneumocistosi era associato alla presenza di mutazioni del DHFR (P = 0,008) e che la maggior parte dei pazienti con mutazioni del DHFR riceveva pirimetamina (n = 7) invece di trimetoprim (n = 2) come parte del regime di profilassi.
Inibitori del DHFR
Questo studio solleva la possibilità che diversi inibitori DHFR possano selezionare diverse mutazioni DHFR o selezionare mutazioni DHFR non sinonime a frequenze diverse. Poiché non sono stati riportati risultati in questo studio, non è noto se la presenza di mutazioni nel gene DHFR sia associata ad un aumento della morbilità, mortalità o fallimento del trattamento con pneumocistosi nelle persone che ricevono trimetoprim-sulfametossazolo o trimetoprim più dapsone. Rispetto a sei studi DHFR, sono stati esaminati più di 20 studi P. jirovecii Mutazioni del DHP tra i pazienti con pneumocistosi con e senza infezione da HIV sottostante in Nord America, Europa, Asia, Africa, Sud America e Australia.
sulfamidici
La preponderanza di studi sul DHPS rispetto al DHFR si riferisce al fatto che il sulfametossazolo è più attivo contro Pneumocystis rispetto al trimetoprim nei modelli animali di pneumocistosi, e quindi ci si aspetterebbe che le mutazioni del DHPS siano più importanti delle mutazioni del DHFR per lo sviluppo del potenziale del trimetoprim.
Resistenza ai farmaci sulfametossazolo.
Questi studi riportano un ampio intervallo nella frequenza delle mutazioni del DHPS (dal 3,7 all'81%) (58, 61, 62). In generale, questi studi rivelano anche una variazione geografica nelle proporzioni delle mutazioni del DHPS osservate, con le percentuali più alte riportate negli Stati Uniti (San Francisco) e le percentuali più basse riportate in Spagna e Sudafrica. Inoltre, alcuni studi riportano un aumento della percentuale di mutazioni del DHPS nel tempo (63). Nello specifico, due mutazioni non sinonime che danno luogo a sostituzioni di aminoacidi nella posizione di aminoacido 55 (Thr → Ala) e / o nella posizione 57 (Pro → Ser) sono riportate quasi esclusivamente (64, 65). In generale, questi studi hanno generalmente dimostrato una significativa associazione tra l'uso di sulfa (sulfametossazolo o dapsone) come parte della profilassi della pneumocistosi e la presenza di mutazioni non sinonime di DHON (52).
Una scoperta degna di nota
Questa scoperta è degna di nota perché il locus DHPS è ben mantenuto Pneumocystis ottenuto da altri mammiferi e poiché le mutazioni del DHPS si trovano raramente nei primati non umani (66), suggerendo che l'uso di farmaci sulfa da parte di esseri umani selezionati P. jirovecii Mutazioni DHPS di. In diversi studi, la presenza di mutazioni del DHPS è stata collegata a scarsi risultati nelle persone infette da HIV con pneumocistosi. Uno studio ha riportato che la presenza di mutazioni del DHPS era un predittore indipendente associato ad un aumento di 3 mesi della mortalità (rapporto di rischio aggiustato, 3,10; intervallo di confidenza al 95%, 1,19-8,06; P = 0,01) (67). Un altro studio ha osservato che la presenza di mutazioni del DHPS era associata ad un aumentato rischio di fallimento del trattamento con pneumocistosi con trimetoprim-sulfametossazolo o trimetoprim più dapsone (RR = 2,1; P = 0,01) (68).
C'è stato un fallimento nei trattamenti con trimetoprim-sulfametossazolo
Infine, un piccolo studio ha riportato che tutti e quattro i pazienti con mutazioni del DHPS che erano stati trattati con trimetoprim-sulfametossazolo hanno fallito la terapia con pneumocistosi (69). Al contrario, altri studi non sono riusciti a dimostrare queste associazioni e, invece, hanno riferito che fattori di rischio come albumina sierica bassa e ammissione precoce in terapia intensiva erano predittori più forti della mortalità da pneumocistosi rispetto alla presenza di mutazioni DHPS (62). Pertanto, esiste un apparente paradosso per quanto riguarda il significato clinico delle mutazioni del DHPS e le inferenze correlate alla resistenza putativa al farmaco trimetoprim sulfametossazolo.
Al contrario
Gli studi riportano costantemente che la maggior parte dei pazienti con mutazioni di pneumocistosi e DHPS trattati con trimetoprim-sulfametossazolo risponde a questo trattamento (62, 67, 68, 70). Tuttavia, i pazienti con mutazioni del DHP che sono trattati con trimetoprim-sulfametossazolo tendono ad avere risultati peggiori rispetto a quelli con DHPS di tipo selvaggio, che sono trattati con trimetoprim-sulfametossazolo e rispetto a quelli con mutazioni del DHP che sono trattati con una base non-sulfa-regime (62). La spiegazione precisa di queste osservazioni non è chiara, ma mutazioni concomitanti di DHFR, bassi livelli sierici di trimetoprim-sulfametossazolo e fattori ospiti sono stati postulati come potenziali co-fattori per fallimento del trattamento con trimetoprim-sulfametossazolo in pazienti con mutazioni di pneumocistosi e DHPS. Nessuno studio ha esaminato tutti questi fattori postulati contemporaneamente in pazienti con pneumocistosi. Fino a quando non sarà possibile definire meglio il significato clinico del DHPS e possibilmente delle mutazioni del DHFR, i medici che trattano i pazienti con pneumocistosi devono usare trimetoprim-sulfametossazolo come terapia di prima linea in tutti i pazienti, a meno che non siano controindicati da reazioni allergiche o effetti avversi .
Un altro studio
gli studi longitudinali di infezioni e complicanze polmonari associate all'HIV (Lung HIV) Study è un nuovo consorzio multi-R01 collaborativo di progetti di ricerca istituito dal National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) per esaminare una vasta gamma di malattie malattie polmonari infettive e non infettive che colpiscono le persone che vivono con l'HIV / AIDS. Gli obiettivi specifici dello studio sull'HIV polmonare, la progettazione e i protocolli di studio sono descritti nel supplemento online di questa edizione. All'interno dello studio sull'HIV polmonare, otto centri clinici conducono studi di ricerca separati, ma partecipano anche sotto la gestione dell'NHLBI e di un centro di coordinamento dei dati per condurre studi collaborativi in ​​più sedi ea livello di gruppo. Ogni sito clinico ha il proprio focus di ricerca. Lo studio IHOP si concentra sulla polmonite opportunistica, in particolare la pneumocistosi, ma include l'istituzione di un database clinico e di campioni che consente la ricerca su tubercolosi, polmonite batterica e altre polmoniti opportunistiche. Ad esempio, gli studi sulla tubercolosi, la polmonite opportunistica dominante nell'Africa sub-sahariana, sono integrati nell'infrastruttura IHOP.
mortalità
Gli obiettivi specifici dello studio IHOP includono: (1) determina la frequenza e la mortalità della polmonite opportunistica associata all'HIV in una coorte longitudinale internazionale e verifica l'ipotesi che la pneumocistosi sia associata ad un aumento della mortalità. (2) stimare la sensibilità e la specificità degli strumenti molecolari per la diagnosi di pneumocistosi e tubercolosi e testare le ipotesi secondo cui i campioni OPW combinati con i saggi PCR sono test sensibili per diagnosticare la pneumocistosi e la tubercolosi; e (3) verifica l'ipotesi che le mutazioni del gene DHPS siano associate ad una maggiore morbilità e mortalità ed esplora i potenziali meccanismi per questi esiti. IHOP e HIV polmonare hanno istituito banche di campioni collegate ai dati clinici e i ricercatori interessati a studiare la polmonite opportunistica associata all'HIV sono incoraggiati a contattare gli autori di questa recensione.

CONCLUSIONI

La pandemia di HIV / AIDS ha assistito a significativi progressi nella nostra comprensione dell'HIV / AIDS e della pneumocistosi, una delle principali malattie associate alla pandemia. Questa recensione descrive i recenti progressi nella patogenesi, nell'epidemiologia, nella diagnosi e nella gestione della pneumocistosi associata all'HIV e nelle aree in corso di ricerca clinica e traslazionale che fanno parte degli studi IHOP e HIV sul polmone. Gli studi IHOP e sull'HIV polmonare hanno creato una banca di campioni clinici, accompagnati da dati clinici per studi futuri. Dato il declino dell'incidenza della pneumocistosi, ma la sua importanza duratura come causa di morbilità e mortalità nei pazienti con infezione da HIV e altri pazienti immunodepressi, questa banca di campioni può accelerare e approfondire la nostra comprensione di P. jirovecii e pneumocistosi. Conoscere meglio l'AIDS può darti una visione migliore del perché è meglio testarlo! In questo caso, meglio tardi che mai, il vecchio che giace lì è persino pronto a morire ” Tradotto da Cláudio Souza, dall'originale Polmonite da Pneumocystis associata all'HIV

note:

Supportato dal National Heart Lung and Blood Institute concede HL087713, HL090335 e HL090335-02S1. Divulgazione dell'autore: Un LH ha ricevuto il sostegno finanziario della Foundation for New Innovative Diagnostics (FIND). AC e JLD hanno ricevuto il sostegno finanziario dell'OMS e di FIND. SdB e JK non hanno alcun rapporto finanziario con un'entità commerciale interessata all'argomento di questo manoscritto. SM ha ricevuto supporto finanziario da Abbott e dalla Gates Foundation. RFM ha ricevuto tasse per le lezioni da Gilead e Merck. PDW, WW e HM non hanno rapporti finanziari con un'entità commerciale interessata all'argomento di questo manoscritto.
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