Cura dell'AIDS? La natura non l'ha detto!

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La pandemia di AIDS Guarigione di AIDS

, SeropositivoOrgCura dell'AIDS! Un sogno per molti! E vieni presto. Ma lascia che arrivi correttamente! Promesse non così promettenti e solo ...

Mara mi ha dato un avvertimento su un argomento e sono andato a caccia dello studio.

E l'ho trovato. Usa lo shock terminologico e la morte che mi ricorda un'altra farmacopea degli scienziati:

Il cosiddetto "kick and kill". Molti calci dopo non era morto nulla. Tranne le mie speranze quasi improbabili! Sì! Avevo molta speranza in quel momento e, visti i risultati allora, ora ho qualche speranza.

La cura dell'AIDS non è qualcosa per oggi. Abbiamo molto da risolvere

Niente come la moderazione.

Perché, come è in natura, "shock and death" può sembrare un nome per la strategia militare, ma in realtà descrive il modello dominante oggi utilizzato nella ricerca di una cura per l'infezione da HIV-1 che, poco tempo fa, rinforzo, è stato quello di calciare e uccidere.

Sebbene la terapia antiretrovirale (ART) sia altamente efficace nel limitare l'estensione dell'infezione, il virus può nascondersi "Latente" nelle cellule immunitarie chiamate cellule CD4+ T, in serbatoi.

E la maggior parte di questi serbatoi rimane nelle cellule che compongono i tubi intestinali, che, aperti e diffusi, occupano niente di più, niente di meno, delle proporzioni di un campo di calcio ufficiale, sottoposti a trascrizione scarsa o nulla e, quindi, non rilevabile da sistema immunitario 1,2.

AZD5582 Optimizednon ottimizzato per l'uso sull'uomo 😡; tuttavia, questi risultati suggeriscono che l'attivazione farmacologica della via non canonica NF-κB può essere un modo attraente per innescare l'espressione del gene HIV-1 come parte di un approccio di shock e morte (Fig. 1).

Non ho il permesso di pubblicare l'immagine - Alla fine del testo inserirò gli scritti relativi all'immagine 

Sebbene la terapia antiretrovirale (ART) sia altamente efficace nel limitare l'estensione dell'infezione, il virus può nascondersi "Latente" nelle cellule immunitarie chiamate cellule CD4+ T, in serbatoi.

E la maggior parte di questi serbatoi rimane nelle cellule che compongono i tubi intestinali, che, aperti e diffusi, occupano niente di più, niente di meno, delle proporzioni di un campo di calcio ufficiale, sottoposti a trascrizione scarsa o nulla e, quindi, non rilevabile da sistema immunitario 1,2.

, SeropositivoOrg

Molto calmo in questo momento l'HIV Cure sicuramente ritarda

Il problema stesso è la necessità di assicurarsi di questi pantaloncini,

Ed è una donna sensibile, virologa di Università di Parigi P Tutto ebbe inizio nel 1983, quando il ricercatore pubblicò sulla rivista Science la descrizione di un retrovirus che in seguito sarebbe stato chiamato HIV. Lo scienziato, anni dopo, lo ha riconosciuto a quel tempo erano molto ingenui. Il link si apre in un'altra scheda!

CHIARAMENTE INSUFFICIENTE

Molto lavoro resta da fare

Il fatto è che Ronald Reagan ha promesso un vaccino e una cura per l'AIDS tra due anni, e alla fine degli anni Trenta, si sa poco.

E, incollando un amico e una malattia infettiva “l'AIDS è la punta dell'iceberg di tutto ciò che accade nei nostri corpi dopo che l'HIV è entrato

Tali trattamenti devono ancora essere progettati. (...)

😡 E i nostri media parlano di guarigione😡

Ho ricevuto un messaggio da un amico poche ore fa:

, SeropositivoOrg
La sua intenzione è buona e sono grato per i voti. Ma la sua percezione è sbagliata dal modo in cui le notizie sono pubblicate! (... _

Nel secondo studio, McBrien et al4 ha usato un approccio completamente diverso, sebbene complementare, per interrompere la latenza virale. Ancora una volta, gli autori hanno usato topi umanizzati Trattati con ART dopo scimmie rhesus infette da HIV-1 e infette da SIV trattate con ART.

Non sarà con un intervento immunologico isolato

Hanno combinato due interventi immunologici. Il primo riguarda l'esaurimento mediato da anticorpo delle cellule CD8+ Le cellule immunitarie T precedentemente dimostrate in azione insieme a HAART per ridurre i livelli di trascrizione virale5.


Il secondo, somministrato in concomitanza, prevede il trattamento con un farmaco chiamato N-803, che attiva fortemente la molecola di segnalazione interleuchina-15 (IL-15) e che è stato precedentemente mostrato 6 per attivare la trascrizione dell'HIV-1 in vitro. Come Nixon e colleghi, i ricercatori hanno scoperto che il loro trattamento ha causato aumenti sostanziali dei livelli di virus nel sangue e nell'RNA virale nelle cellule di vari tessuti.

Riattivazione robusta e persistente di SIV e HIV da parte dell'N-803 e deplezione delle cellule CD8 +

Non posso usare la figura a causa di diritti d'autore inediti, ma la didascalia per la figura XNUMX dice quanto segue

Figura 1 Due approcci per riattivare l'HIV-1 addormentato. L'HIV-1 può integrarsi nel genoma cellulare TCDCD + latente - non viene trascritto nell'RNA messaggero e, pertanto, non viene rilevato dal sistema immunitario del corpo. Due articoli descrivono i trattamenti "shock" che possono riattivare la trascrizione dell'HIV latente nei topi e il relativo virus SIV nelle scimmie. Nixon et al.3 ha usato un farmaco chiamato AZD5582 per attivare la via di segnalazione non canonica NF-κB, che stimola la trascrizione del virus. McBrien et al.4 utilizzato due interventi: un farmaco chiamato N-803 per stimolare la proteina IL-15, che promuove la trascrizione, e un trattamento anticorpale che impoverisce le cellule immunitarie chiamate cellule T CD8 +, che sembrano svolgere un ruolo importante nel ridurre la trascrizione dell'HIV. Dopo questi trattamenti d'urto hanno riattivato il virus, interventi che colpiscono e uccidono Le cellule CD4 che trasportano virus, le cellule TK dovrebbero aiutare ad eliminare il serbatoio virale latente. 

A prima vista, gli interventi combinati utilizzati da McBrien e colleghi possono sembrare contraddittori, perché IL-15 è uno dei più potenti attivatori delle cellule T CD8 +7,8. Ma gli effetti sinergici di questi due interventi aumentano la possibilità provocatoria che le migliori strategie per colpire le cellule del serbatoio virale comportino un mix di interventi immunitari - sopprimendo i componenti immunitari che sembrano avere un ruolo nella stabilizzazione della latenza virale (come le cellule CD8 + T) mentre sono attivi altri che possono effettivamente interrompere la latenza (come la segnalazione di IL-15).

E il testo originale dice questo:

Non è noto come esattamente l'esaurimento delle cellule T CD8 + interagisca con IL-15 per invertire la latenza dell'HIV-1.

Non è noto esattamente come CD8 + TR interagisca con IL-15 per invertire la latenza dell'HIV-1.


Quando qualcuno scrive qualcosa del genere, chiunque abbia una buona interpretazione del testo si rende conto che non si può parlare di una cura per oggi o domani !!!! Sbaglio ^?

È qualcosa del genere! Non riesco a capire come un testo scientifico possa produrre ciò che ha fatto da titolo ai media di questo paese !!!!!

Data l'ampia gamma di effetti diretti e indiretti derivanti dall'esaurimento delle cellule CD8+ T9, non sarà facile definire i precisi meccanismi molecolari alla base di questa sinergia. Tuttavia, comprendere questa relazione può rivelare le proteine ​​che sono prese insieme da questi interventi e, pertanto, potrebbero essere utilizzate per ottimizzare l'inversione della latenza in clinica.

Oltre ai progressi che fanno, gli studi attuali mostrano alcune delle sfide concettuali e tecniche intrinsecamente associate all'inversione della latenza farmacologica.

Innanzitutto, gli agenti di inversione di latenza (LRA) valutati (così come tutti gli altri LRA descritti finora 10) prendono di mira fattori che svolgono un ruolo cruciale nel modulare la trascrizione dei geni delle cellule ospiti (la nostra), oltre alla trascrizione virale.

Il suo utilizzo, pertanto, comporta un rischio intrinseco di effetti tossici al di fuori del bersaglio.

Difetti e incertezze letali

La tossicità degli enti locali e regionali descritta da McBrien et al. e Nixon et al. sembra essere accettabile nei modelli animali, con la maggior parte che non mostra effetti collaterali clinici. Tuttavia, negli studi clinici sull'uomo devono essere soddisfatti standard di sicurezza molto più rigorosi. (Phew)!

Difetti letali

I meccanismi di latenza virale possono variare tra le singole cellule del serbatoio virale e sono probabilmente influenzati dalla posizione in cui i genomi dell'HIV-1 si sono integrati con i cromosomi delle cellule ospiti 11. Pertanto, è possibile che solo sottoinsiemi di cellule rispondano ai singoli LRA, che gindirizzare in modo mirato uno specifico meccanismo di latenza virale. La percentuale effettiva di cellule nel serbatoio virale che hanno risposto agli interventi nei due studi attuali è incerto e sarebbe difficile determinarlo sperimentalmente 12.

Un'altra incertezza è quanto dell'aumento dell'RNA dell'HIV-1 è attribuibile alle cellule CD4+ I portatori di HIV-1 che possono replicare efficacemente 13,14.

Questo è interessante perché la maggior parte delle cellule del serbatoio virale ospitano genomi dell'HIV-1 che contengono difetti letali nella sequenza, probabilmente a causa di errori introdotti durante la trascrizione inversa dell'RNA virale, che produce DNA virale integrato nel genoma ospite.

Stordisci ma non uccidere

Questi genomi virali difettosi possono spesso essere ancora trascritti e rispondere alle autorità locali e regionali, ma non possono causare rimbalzi virali quando l'ART viene interrotto e, quindi, non rappresentano l'obiettivo principale degli interventi di shock e morte.

Inoltre, non è chiaro in che modo la latenza distruttiva può influenzare la dinamica evolutiva delle cellule del serbatoio - se, ad esempio, un trattamento d'urto uccide alcuni sottogruppi di cellule sCD4+T che sono altamente suscettibili all'interruzione della latenza, ma offrono un vantaggio selettivo ad altri sottogruppi di cellule che non sono sensibili e difficili da riattivare.

Ancora più importante, nessuno degli interventi testati negli studi attuali ha portato a un cambiamento nell'espressione di marcatori delle dimensioni del serbatoio virale.

Una riduzione di questi indicatori è l'endpoint più informativo e cruciale per l'indirizzamentoshock e morte. L'assenza di un effetto sulla dimensione del serbatoio virale probabilmente riflette il fatto che gli studi sono stati progettati principalmente per investigare l'inversione della latenza e mancavano di "morte ".

Un passo importante nella ricerca della Guarigione? Sì! Ma non è curativo! E c'è una lunga strada

Nella ricerca della cura, la combinazione di interventi di "shock" con componenti di "morte" è un importante passo successivo.

In effetti, il fatto di fornire un modello adeguato per valutare le strategie di "morte" nello scenario di inversione di latenza robusta ed efficiente può essere uno dei punti di forza degli studi attuali.

, SeropositivoOrg

Infine, il lavoro di Nixon e colleghi, McBrien e colleghi non dovrebbe essere distratto dal fatto che la strategia di shock e morte rimane ancora in gran parte un concetto teorico, non una realtà terapeutica.

La natura si rafforza ancora

Stabilire prove della sua capacità di ridurre i serbatoi virali e offrire reali benefici ai pazienti richiederà molto più lavoro. doi: 10.1038 / d41586-020-00010-x

Tradotto da Cláudio Souza dall'originale in La riattivazione dell'HIV latente fa avanzare i trattamenti shock-and-kill

riferimenti

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