La ricerca aiuta a spiegare come la terapia con anticorpi "Vedolizumab" sostenuta porta virali per remissione

HIV struttura delle particelle virali

HIV e il suo primo SIV scimmia può prendere recettore alpha 4 beta-integrina 7 sulla loro busta esterna, che aiuta il virus per entrare nelle cellule intestinali durante l'infezione precoce, secondo la ricerca presentata in occasione della recente Conferenza sui Retrovirus e infezioni opportunistiche (CROI 2017) a Seattle. Questa scoperta potrebbe aiutare a spiegare come un anticorpo contro alfa-beta-4 7 prodotto remissione virale sostenuta nelle scimmie.

Anthony Fauci, dell'Istituto nazionale di allergie e malattie infettive (NIAID) e i suoi colleghi, hanno annunciato di aver indotto una remissione prolungata di SIV nelle scimmie trattate con terapia antiretrovirale (ART) più terapia con anticorpi. Le scimmie trattate non solo avevano carica virale non rilevabile per un massimo di due anni dopo l'interruzione della ART, ma ha anche mostrato un reintegro delle principali cellule immunitarie nell'intestino.

I ricercatori hanno utilizzato un trattamento di "versione primalizzata" della malattia infiammatoria intestinale.

Al momento del rapporto, i ricercatori hanno detto che non sapevano come alfa-beta-4 7 anticorpo conservato il virus sotto controllo.

In CROI Christina Guzzo NIAID presentato i risultati di studi di laboratorio per chiarire il ruolo di alfa-beta-4 7 in infezione da HIV e fornisce un meccanismo per esempio un anticorpo che blocca il ricevitore può aiutare a controllare l'HIV e SIV. Dr. Guzzo partecipato ad una conferenza stampa al CROI, accompagnato dal Dr. Fauci via video.

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Subito dopo l'infezione, SIV e HIV istituiscono serbatoi nelle cellule T. CD4 a lungo termine, in cui il materiale genetico virale può rimanere inattivo indefinitamente. L'ART mantiene sotto controllo la replicazione virale, ma una volta che i farmaci vengono fermati il ​​virus si riattiva e riprende il suo attacco alle cellule immunitarie. Le cellule T nell'intestino sono particolarmente vulnerabili durante l'infezione precoce.

Guzzo e Dr. Fauci spiegato che l'alfa-beta-4 7 recettore integrina sulle cellule T aiutarli a migrare verso il tessuto intestinale. Precedenti studi hanno dimostrato che le cellule che esprimono alfa-beta 4 7 sono altamente suscettibili all'infezione da HIV, e che il blocco di alfa-beta 4 7 porta ad una riduzione della trasmissione di SIV (Simian immunodeficiency acquisito il virus) e carico inferiore virus nelle scimmie.

"Per farla breve, abbiamo scoperto quasi per caso che, a nostra insaputa, la molecola alfa-4 beta-7 nelle cellule T CD4 è un recettore per l'involucro dell'HIV", ha detto Fauci.

Nello studio riportato lo scorso ottobre, delle undici scimmie trattate con infusioni di anticorpi alfa-4 beta-7, due hanno mantenuto la soppressione virale dopo l'interruzione dell'ART, la più lunga per quasi due anni di follow-up, mentre altre sei hanno avuto un recupero virale. seguito da riassorbimento. Al contrario, tutte e sette le scimmie che ricevono infusioni di placebo hanno subito un prolungato rimbalzo del SIV di alto livello.

"È stata una scoperta sorprendente, ma non sapevamo quale fosse il meccanismo - sapevamo che il risultato era molto profondo", ha detto Fauci.

Dr. Guzzo spiegato che il rivestimento contiene cellule epiteliali intestinali che esprimono molecole di adesione e come ICAM1 MAdCAM1, in attesa di catturare le cellule esprimenti recettori appropriati. MAdCAM1, che è sostanzialmente limitato ai dell'intestino, guardando recettore alfa-beta-4 7, e attira così le cellule T CD4 recanti questo recettore.

intestini

L'ultima ricerca mostra che lo stesso meccanismo in grado di attrarre la SIV o HIV stesso per l'intestino. Poiché le particelle appena create virus da una cellula ospite si cattura parte della membrana cellulare e suoi recettori alfa-beta-4 7 sono incorporati nella busta virale.

squadra Dr. Guzzo ha scoperto che il virus alfa-beta 4 7-associata è funzionalmente attiva, come superficie cellulare e si lega facilmente al MAdCAM1. Hanno quindi creato particelle virali modificati con o senza alfa-beta-4 7 e hanno scoperto che il virus portando solo alfa-beta-4 7 MAdCAM1 ed è stato catturato dalle cellule bersaglio infettate in laboratorio.

Analizzando i pazienti umani HIV-1, hanno scoperto che il virus circola costantemente incorpora alfa-beta-4 7 durante l'infezione acuta e cronica. Guardando scimmie infettate sperimentalmente con SIV, hanno trovato che l'incorporazione di alfa-beta-4 7 era più alta durante l'infezione precoce.

Infine, hanno dimostrato che l'HIV con alfa-4 beta-7 è migrato nel tessuto intestinale nei topi (che hanno compatibile MAdCAM1), mentre l'HIV senza alfa-4 beta-7 non lo ha fatto. Lo stesso anticorpo alfa-4 beta-7 usato nello studio sulla remissione delle scimmie ha bloccato potentemente questo homing intestinale, ma un anticorpo di controllo no. E il virus con e senza alfa-4 beta-7 non è migrato in modo differenziato nel tessuto linfatico e milza - l'effetto è stato osservato solo nell'intestino.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno concluso che "l'incorporazione di alfa-4 beta-7 nei virioni dell'HIV-1 può promuovere il trofismo e la ritenzione di virus nei tessuti intestinali, che possono influenzare la trasmissione e i patogeni. spiegare in che modo la terapia con anticorpi vedolizumab porta a una remissione virale prolungata

Tradotto da Claudio dei contenuti sul link La ricerca aiuta a spiegare come terapia con anticorpi Vedolizumab porta alla remissione virale sostenuta

Liz Highleyman

Prodotto in collaborazione con hivandhepatitis.com

Pubblicato: 23 2017 marzo AIDSMAP.com

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Riferimento

C Guzzo et al. Virion incorporazione di integrina alfa-beta-4 7: implicazioni per l'HIV patogenesi 1. Conferenza sui Retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI 2017), Seattle, astratto 64LB, 2017.

Visualizza l'abstract sul sito della conferenza.

Guarda il webcast di questa presentazione sul sito della conferenza.

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