La ricerca aiuta a spiegare come la terapia con anticorpi "Vedolizumab" sostenuta porta virali per remissione

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struttura del virus HIV particella

L'HIV e il suo cugino di scimmia SIV possono trasportare il recettore dell'integrina alfa-4 beta-7 nel suo involucro esterno, che aiuta il virus a entrare nelle cellule intestinali durante l'infezione precoce, secondo una ricerca presentata alla recente Conferenza sui Retrovirus e infezioni opportunistiche (CROI 2017) a Seattle. Questa scoperta può aiutare a spiegare come ha prodotto un anticorpo contro l'alfa-4 beta-7 remissione virale sostenuta nelle scimmie.

Anthony Fauci, dell'Istituto nazionale per le allergie e le malattie infettive (NIAID) e i suoi colleghi, hanno annunciato di aver indotto una remissione prolungata della SIV nelle scimmie trattate con terapia antiretrovirale (ART) più terapia con anticorpi. Le scimmie trattate non solo hanno avuto una carica virale non rilevabile per un massimo di due anni dopo l'interruzione dell'ART, ma hanno anche mostrato il rifornimento delle principali cellule immunitarie nell'intestino.

I ricercatori hanno utilizzato un "trattamento di primati per la malattia infiammatoria intestinale.

Al momento del rapporto, i ricercatori hanno affermato di non sapere come l'anticorpo alfa-4 beta-7 abbia tenuto il virus sotto controllo.

Alla CROI Christina Guzzo di NIAID ha presentato i risultati di studi di laboratorio che chiariscono il ruolo dell'alfa-4 beta-7 nell'infezione da HIV e offre un meccanismo su come un anticorpo che blocca il recettore può aiutare a controllare l'HIV e la SIV. Il Dr. Guzzo ha partecipato a una conferenza stampa alla CROI, accompagnato dal Dr. Fauci tramite video.

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Poco dopo l'infezione, SIV e HIV stabiliscono serbatoi in cellule T CD4 di lunga durata, dove il materiale genetico virale può rimanere inattivo indefinitamente. L'ART mantiene sotto controllo la replicazione virale, ma una volta che i farmaci vengono fermati il ​​virus si riattiva e riprende il suo attacco alle cellule immunitarie. Le cellule T nell'intestino sono particolarmente vulnerabili durante l'infezione precoce.

Il dott. Guzzo e Fauci hanno spiegato che il recettore dell'integrina alfa-4 beta-7 nelle cellule T li aiuta a migrare verso il tessuto intestinale. Precedenti studi hanno dimostrato che le cellule che esprimono alfa-4 beta-7 sono altamente sensibili all'infezione da HIV e che il blocco dell'alfa-4 beta-7 porta a una riduzione della trasmissione di SIV (virus dell'immunodeficienza acquisito da Simian) e a un minore onere virale nelle scimmie.

"Per farla breve, abbiamo scoperto quasi per caso che, a nostra insaputa, la molecola alfa-4 beta-7 nelle cellule T CD4 è un recettore per l'involucro dell'HIV", ha detto Fauci. Nello studio riportato lo scorso ottobre, tra le undici scimmie trattate con infusioni di anticorpi alfa-4 beta-7, due hanno mantenuto la soppressione virale dopo l'interruzione dell'ART - la più lunga per quasi due anni di follow-up - mentre altre sei hanno avuto un recupero virale temporaneo seguito da riassorbimento. Al contrario, tutte e sette le scimmie che hanno ricevuto infusioni di placebo hanno manifestato un prolungato rimbalzo di alto livello. "È stata una scoperta sorprendente, ma non sapevamo quale fosse il meccanismo - sapevamo che il risultato era molto profondo", ha ricordato Fauci.

Dr. Guzzo ha spiegato che il rivestimento intestinale contiene cellule epiteliali che esprimono molecole di adesione come ICAM1 e MAdCAM1, che attendono di catturare cellule che esprimono i recettori appropriati. MAdCAM1, che è in gran parte confinato all'intestino, cerca il recettore alfa-4 beta-7 e quindi attrae le cellule T CD4 che trasportano questo recettore.

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L'ultima ricerca mostra che lo stesso meccanismo può attrarre SIV o HIV stesso nell'intestino. Quando le particelle di virus appena create lasciano una cellula ospite, catturano parte della membrana cellulare e i loro recettori alfa-4 beta-7 vengono incorporati nell'involucro virale.

Il team del Dr. Guzzo ha scoperto che l'alfa-4 beta-7 associato al virus è funzionalmente attivo, così come si trova sulla superficie cellulare e si lega facilmente a MAdCAM1. Hanno quindi creato particelle di virus modificate con o senza alfa-4 beta-7 e hanno scoperto che solo il virus che trasportava alfa-4 beta-7 è stato catturato da MAdCAM1 e ha infettato cellule bersaglio in laboratorio.

Analizzando l'HIV-1 da pazienti umani, hanno scoperto che il virus circolante incorpora costantemente l'alfa-4 beta-7 durante l'infezione acuta e cronica. Osservando le scimmie infettate sperimentalmente con SIV, hanno scoperto che l'incorporazione dell'alfa-4 beta-7 era maggiore durante l'infezione precoce.

Infine, hanno dimostrato che l'HIV che trasportava alfa-4 beta-7 migrava nel tessuto intestinale nei topi (che hanno MAdCAM1 compatibile), mentre l'HIV senza alfa-4 beta-7 non lo faceva. Lo stesso anticorpo alfa-4 beta-7 usato nello studio sulla remissione delle scimmie ha bloccato potentemente questo homing intestinale, ma un anticorpo di controllo no. E il virus con e senza alfa-4 beta-7 non è migrato in modo differenziato nel tessuto linfatico e milza - l'effetto è stato osservato solo nell'intestino.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno concluso che "l'incorporazione dell'alfa-4 beta-7 nei virioni dell'HIV-1 può promuovere il tropismo e la ritenzione di virus nei tessuti intestinali, che possono influenzare la trasmissione e i patogeni. spiegare in che modo la terapia con anticorpi vedolizumab porta a una remissione virale prolungata

Tradotto da Cláudio dall'originale in inglese al link La ricerca aiuta a spiegare come terapia con anticorpi Vedolizumab porta alla remissione virale sostenuta

Liz Highleyman

Prodotto in collaborazione con hivandhepatitis.com

Pubblicato: 23 marzo 2017 in poi AIDSMAP.com

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Riferimento

C Guzzo et al. Virion incorporazione di integrina alfa-beta-4 7: implicazioni per l'HIV patogenesi 1. Conferenza sui Retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI 2017), Seattle, astratto 64LB, 2017. Visualizza l'abstract sul sito della conferenza. Guarda il webcast di questa presentazione sul sito della conferenza.
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