Nuovi farmaci antiretrovirali, nuove formulazioni e nuove strategie per curare l'HIV

Come profilassi pre-esposizione (PREP) e il trattamento come prevenzione ha fatto notizia nell'ottava conferenza del HIV patogenesi, trattamento e prevenzione di Internazionale AIDS Società a Vancouver, una sessione su "ART: nuove droghe e nuove strategie ”non ha riempito l'auditorium al massimo delle sue capacità, come spesso ha fatto in passato.

Tuttavia, la sessione fornisce alcune notizie promettenti sulle nuove medicine per l'HIV / AIDS che arrivano attraverso buone notizie per le persone che vivono con l'HIV, una nuova versione di un farmaco che migliora la sicurezza senza compromettere l'efficacia e un potenziale nuovo utilizzare per farmaci esistenti.

L'inibitore di maturazione dell'HIV BMS-955176

CareyHwang-IMG_0179-sq500-2-150x150Carey Hwang, MD, PhD, Bristol-Myers Squibb hanno fatto una presentazione sul farmaco sperimentale di una società, noto come HIV BMS-955176, dimostrando che sopprime carica virale efficacemente quanto i farmaci antiretrovirali comunemente usati già sul mercato (Resumo TUAB0106LB).

BMS-955176 è un inibitore di maturazione che impedisce all'HIV di produrre il complesso di "polipoteine" che vengono tagliate dagli enzimi della proteasi e assemblate in nuove particelle virali. Se approvato, BMS-955176 sarebbe la prima terapia anti-HIV / AIDS per il lavoro sulla prevenzione dei virus, la maturazione e il rilascio di cellule infette. BMS-955176, in combinazione con un inibitore della proteasi, può essere una nuova opzione per le persone che non possono tollerare o sono resistenti a nucleotidi o nucleosidi. inibitori della trascrittasi inversa (NRTI).

Il team di Hwang ha condotto un piccolo studio di fase 2 su BMS-955176 usato in associazione con inibitori della proteasi dell'HIV atazanavir (Reyataz). Questo studio ha incluso 28 pazienti adulti sieropositivi che sono stati assegnati in modo casuale a prendere BMS-955176 a dosi orali di 40 o 80 mg una volta al giorno potenziati da atazanavir o non potenziati per 28 giorni. Il gruppo di controllo ha ricevuto un trattamento standard usando tenofovir / emtricitabina (Truvada) più potenziamento dell'atazanavir.

Life Cycle HIV
In linea generale, questo grafico mostra il ciclo di vida con l'HIV e il punto di "maturazione" del virione

BMS-955176 ha una lunga emivita nel corpo, tale che i partecipanti dovevano assumere una dose al giorno. BMS-955176 ha funzionato bene per prevenire la replicazione virale dell'HIV RNA i cui conteggi sono diminuiti rapidamente in tutti i bracci di trattamento. Il giorno dopo l'ultima dose, le riduzioni di picco della carica virale erano simili tra i tre bracci dello studio con BMS-955176 (-1,86 a -2.23 log) e nel braccio usando Truvada (-2.22 log).

Il trattamento a breve termine con BMS-955176 è stato sicuro e ben tollerato, senza gravi eventi avversi o abbandonato per questo motivo. La maggior parte delle persone che hanno usato atazanavir come potenziatore presentava aumenti della bilirubina (un noto effetto collaterale di atazanavir), ma questo si è verificato in sole due persone che usavano atazanavir non-potenziato BMS-955176.

Bristol-Myers Squibb ha annunciato che quest'anno sono stati avviati un paio di studi di fase 2b su BMS-955176, uno per persone precedentemente non trattate e l'altro che ha esplorato un NNRTI e un potenziatore nello schema per il trattamento di persone con esperienza. La sicurezza e l'efficacia del farmaco è confermata in studi più ampi, BMS-955176 può diventare un importante opzione di trattamento per le persone che hanno sviluppato una vasta resistenza esistente per farmaci contro l'HIV / AIDS.

Nuovo NNRTI Doravirine

Un altro studio ha dimostrato che Doravirine, la prossima generazione di inibitori della trascrittasi inversa nucleosidica Merck (NNRTI), era efficace quanto i NNRTI più vecchi per sopprimere l'HIV, ma produceva meno effetti collaterali correlati al farmaco.

Gli NNRTI sono generalmente efficaci, facili da usare e adatti al trattamento dell'HIV nelle persone che iniziano il trattamento. Ma Efavirenz è spesso causa di effetti collaterali sul sistema nervoso centrale come vertigini e anormali sogni, quindi non è raccomandato per prima linea terapia antiretrovirale nelle linee guida correnti [Nota del traduttore. Per Cheating ho preso una dose di esso e Ho visto che la marea, come diceva un vecchio amico, si riempie persino di Efavirenz]

JoseGatell-IMG_0127-sharp-sq500-150x150José Gatell, MD, PhD dell'Università di Barcellona ha riportato gli ultimi risultati di uno studio in corso che ha confrontato l'HIV una volta al giorno non trattatoResumo TUAB0104).

Gatell ha riportato i risultati di un'analisi dei partecipanti che sono stati assegnati in modo casuale a prendere 100 mg di Doravirina o Efavirenz, entrambi con Truvada, per 48 settimane.

Nel trattamento, i tassi di risposta complessivi erano comparabili in entrambi i gruppi, con il 73% delle persone che assumevano Doravirina e il 72% delle persone che assumevano Efavirenz con una carica virale inferiore a 40 copie / ml (non rilevabile dai test standard) in 24 settimane e 89% e 87% con una conta virale inferiore a 200 copie per ml rispettivamente. Guadagni nel conteggio delle cellule CD4 erano anche simili (154 e 146 cellule / mm3).

Ohando ai tassi di risposta in termini di pre-trattamento e livelli virali al di sopra 90% delle persone che assumono il farmaco avevano RNA visitati in seguito conta copie 200 in settimana 24ª, indipendentemente dal fatto che ha iniziato con una carica virale bassa o alta . Ma il fatto è che le persone che hanno iniziato con un livello elevato avevano meno probabilità di scendere al di sotto del limite di quaranta copie di RNA virale per ml di sangue. Gatell ha osservato che la carica virale era ancora cadendo a 24ª settimana, suggerendo che quelli con i più alti livelli di virus probabilmente non ancora avuto il tempo sufficiente per cadere di sotto del limite inferiore del rilevabile.

Tornando alla sicurezza e la tollerabilità, persone che prendono Doravirine demosntraram probabilità di interrompere il trattamento per qualsiasi motivo erano intorno 50%, con una differenza nel tasso di abbandono a causa di eventi avversi rispetto Doravirine / Efavirenz (0,9%, rispettivamente, rispetto al 5,6% ).

Meno persone trattate con Doravirine segnalati effetti collaterali neuropsichiatrici rispetto alle persone che fanno uso di efavirenz, la vertigine più comune è (9% vs 28%), sogni anomali (7% vs 18%) e gli incubi (7% vs 8%). La depressione è un sintomo che ha provocato l'uso di Doravirine, come complicazione della 50% di ciò che accade di solito tra le persone che prendono Efavirenz (3 6% vs%), ma i numeri erano irrilevanti.

Secondo Gatell, ora è in corso un ampio studio di fase 3 con Doravirine.

TDF cambiando il TAF

Tenofovir Disoproxil Fumarate o TDF (Viread) di Gilead Sciences è uno dei farmaci antiretrovirali più utilizzati. È un componente di Truvada e utilizzato per il trattamento dell'HIV e la PrEP in un unico schema tablet, Atripla, Complera e Stribild. Sebbene sia generalmente considerato sicuro e ben tollerato, può causare una perdita ossea più rapidamente dopo l'inizio del trattamento e porta a problemi renali in persone sensibili.

TAF è un nuovo "profarmaco" che trasporta l'agente attivo (tenofovir difosfato) alle cellule in modo più efficiente, il che significa che le persone possono assumere dosi molto basse e avere concentrazioni più basse di farmaco nel sangue e nei reni. ossa e altri organi e tessuti.

Due studi clinici di fase 3, presentati alla Conferenza su Retrovirus e Infezioni opportunistiche di quest'anno (il link sotto è per CROI 2016) hanno dimostrato che TAF è efficace quanto il TDF nelle persone senza trattamento precedente, ma ha meno effetti negativi sui reni e sulle ossa rispetto alla versione attuale.

TonyMills-IMG_0031-sq500-150x150Alla conferenza IAS, Tony Mills, MD, della California meridionale, e altri medici del gruppo di Los Angeles hanno presentato i risultati di un altro studio di fase 3 visto nel trattamento di persone con esperienza che passavano dalla vecchia alla nuova formulazione di tenofovirResumo TUAB0102).

Questo studio includeva pazienti 1.436 HIV-positivi, persone con funzione renale normale che presentavano una carica virale non rilevabile con regimi ART contenenti TDF (Stribild, Atripla o potenziato da Atazanavir plus Truvada).

I partecipanti sono stati randomizzati per rimanere sul loro regime o commutatore di corrente in un regime singola compressa contenente TAF, emtricitabina, cobicistat e elvitegravir, fondamentalmente una nuova versione di Stribild con TAF invece di TDF.

In studio i partecipanti hanno avuto un tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) -a misura della funzione renale 107 ml / min (oltre 90 è generalmente considerato normale) e circa 10% era lieve o moderata proteinuria (proteine ​​nelle urine).

Entrambi i trattamenti erano molto efficaci. Dopo settimane 48, 97% delle persone che sono passati al TAF e 93% che rimase con loro schemi attuali avevano una carica virale non rilevabile, una differenza significativa in favore del TAF.

La sicurezza e la tollerabilità complessive sono state buone in entrambi i gruppi di trattamento, con poche persone che hanno abbandonato la terapia a causa di eventi avversi (0,9% nel gruppo TAF e 2,5% nel gruppo TDF - equivalente a 1/3 nel confronto tra i due sottogruppi di abbandoni TAF). Mentre la maggior parte dei tipi di effetti collaterali e anomalie di laboratorio riscontrati erano simili in entrambi i gruppi, tuttavia, ci sono alcune importanti differenze legate alla funzione renale e la salute delle ossa.

Le persone che passavano al TAF mostravano miglioramenti nei marcatori della funzionalità renale mentre quelli che rimanevano sulla PFD erano peggiori. La densità minerale ossea (BMD) della colonna vertebrale e dell'anca è aumentata nel braccio del TAF e si è ridotta tra quelle del braccio con il TDF. Le persone che si sono trasferiti per il TAF ha visto anche miglioramenti significativi in ​​osteopenia o osteoporosi.

Soprattutto per le donne e gli altri a rischio di perdita ossea, o per le persone a rischio di problemi con la funzione renale, "TAF offre una nuova grande opzione", ha detto Mills.

In un rapporto, Samir Gupta, MD della Indiana University, che ha presentato i risultati di una fase 3 corso TAF nelle persone con preesistente compromissione lieve o moderata della funzionalità renale (Resumo TUAB0103).

Questa analisi includeva persone 242 con soppressione virale stabile. Circa 80% erano uomini, circa 18% erano neri e l'età media era di 58 anni. Molti avevano fattori di rischio per la malattia renale, che comprendevano l'ipertensione e il diabete. Al basale, non presentavano insufficienza renale da lieve a moderata con eGFR compresi tra 30 e 69 ml / min.

Nel presente studio, i partecipanti si sono spostati dai regimi esistenti che potevano contenere TDF o meno, alla siringa terapeutica a singolo FAT utilizzata nello studio precedente; prima dello scambio, 65% era coinvolto in regimi terapeutici contenenti TDF.

Tra le persone che passavano da regimi terapeutici contenenti TDF a TAF, vi erano miglioramenti significativi e, a volte, grandi miglioramenti in varie misure di proteinuria (alti livelli di proteine ​​nelle urine). La proporzione di partecipanti con proteinuria clinicamente significativa è diminuita da 47% a 13%. Ma i cambiamenti erano piccoli e non statisticamente significativi per coloro che passavano da regimi terapeutici contenenti TDF a regimi terapeutici contenenti TAF.

Ancora una volta, le persone che passavano da regimi terapeutici contenenti TDF a regimi terapeutici contenenti TAF hanno visto aumenti significativi della densità ossea; in media (+ 2.95%) nella colonna vertebrale e (+ 1.85%) nell'anca negli studi delle settimane 48. Ma non ci sono stati cambiamenti significativi tra i non TDF combinati.

I dati di queste 48 settimane supportano la sicurezza renale e ossea sul regime di pillola singola una volta al giorno, una [co-formulazione FAT] per adulti con HIV e malattie renali ", hanno concluso i ricercatori.

Sulla base dei risultati dello studio, Gilead ha chiesto la Food and Drug Administration (FDA) per l'approvazione della nuova versione del TAF Stribild, con una decisione prevista nel mese di novembre. La società ha anche chiesto l'approvazione di una co-formulazione TAF doppio che avrebbe sostituito il Truvada, che sta sviluppando altri due schemi sola pillola TAF, contenente rilpivirina (Edurant) e l'altro darunavir (Prezista). Uno studio A sé stante (monoterapia) TAF è stato anche sviluppato come trattamento per l'epatite B.

Il Raltegavir durante la gravidanza

Un altro rapporto durante questa sessione ha mostrato che la combinazione ARTV contenente l'inibitore dell'integrasi raltegravir (Isentress) può essere un'opzione interessante per il trattamento di donne in gravidanza con HIV e, potenzialmente, per prevenire la trasmissione dell'HIV da madre a figlio.

È noto che la prescrizione di antiretrovirali a donne in gravidanza e neonati può ridurre drasticamente il rischio di trasmissione dell'HIV. vecchi farmaci come zidovudina (AZT o Retrovir), nevirapina (Viramune), e lopinavir / ritonavir (Kaletra) hanno il maggior numero di dati sull'uso durante la gravidanza, ma i nuovi farmaci possono essere meglio tollerati e più facile da prendere .

FatimaKakkar-IMG_0155-sq500-150x150Fatima Kakkar, MD, MPH all'Università di Montreal che ha presentato i risultati di una serie di casi di neonati di madri trattati con raltegravir durante la gravidanza. (Resumo TUAB0105).

Le attuali linee guida per il trattamento generalmente raccomandano alle donne in gravidanza di ricevere lo stesso tipo di ART degli altri adulti con HIV, ma le linee guida statunitensi considerano il raltegravir un'opzione "alternativa" perché si sa di meno sul suo uso durante la gravidanza. Raltegravir è elencato come FDA gravidanza categoria C, significa che i dati provenienti da studi su animali suggeriscono che potrebbero avere un effetto negativo sul feto (in uno studio su conigli cresciuti esposti si sono sviluppate vene extra), ma non sono stati effettuati studi adeguati sull'uomo.

Tuttavia, il raltegravir è stato usato in casi eccezionali per prevenire la trasmissione verticale (da madre a figlio), ha detto Kakkar. Questo può essere particolarmente utile per le donne con HIV che stanno vivendo ritardi terapeutici durante la gravidanza e che hanno bisogno di abbassare rapidamente i loro carichi virali prima del parto, o per donne che hanno fallito durante la gravidanza o che trasportano virus resistenti al trasporto in uso durante la gravidanza.

Questa analisi ha incluso 18 donne Montreal che ha dato i natali tra 2010 e 2015. Hanno ricevuto raltegravir durante la gravidanza alla dose abituale di 400 mg due volte al giorno come parte di un regime ART combinato. Le candidature per il raltegravir inclusi carica virale al di sopra copie 1.000 durante il terzo trimestre di gravidanza, nonostante il trattamento (sette donne), insorgenza tardiva della HAART durante la gravidanza (sette donne), e la resistenza ai farmaci antiretrovirali (sei donne).

La maggior parte delle donne ha iniziato a prendere raltegravir dopo il primo trimestre. (Durante il primo trimestre il rischio di danni al feto è maggiore.) Ma alcuni hanno iniziato a raltegravir prima del concepimento e l'ultimo non l'ha fatto fino alla settimana di gestazione di 40. Delle donne 18 nello studio, 14 ha raggiunto una carica virale non rilevabile dopo l'inizio della ART con raltegravir, ma quattro avevano ancora livelli virali rilevabili alla consegna.

Nessuna delle madri neonatali ad alto rischio è stata infettata dal virus HIV. (In confronto, i tassi di infezione nei neonati per presentare e le madri non trattate vanno da circa 4% a 9%).

I bambini sono nati in età gestazionale media di 38 settimane e avevano un peso medio alla nascita di 3,1 kg (circa 7 lb). Spartiti di APGAR, la lunghezza della testa e la circonferenza erano paragonabili a quelle dei neonati esposti a Kaletra o ai regimi ottimizzati con atazanavir durante la gravidanza. Nessuno dei neonati di donne con regimi ART combinato con raltegravir al momento del concepimento è nato con anomalie congenite o difetti alla nascita (sic).

Lo studio ha anche esaminato due neonati che hanno ricevuto raltegravir come profilassi poco dopo la nascita. Uno di questi bambini è nato da una madre con carico virale rilevabile durante il terzo trimestre, una storia di scarsa aderenza e resistenza a NRTI, NNRTI e inibitori della proteasi. L'altro, nato da una donna che ha rifiutato l'ART durante la gravidanza, ha avuto un'alta carica virale al parto e ha anche avuto una storia di non aderenza e resistenza a più farmaci.

Nessuno di questi bambini a rischio più elevato è stato infettato dall'HIV, il che è confermato dai test dell'HIV RNA e del DNA da quattro mesi a questa data. Raltegravir è stato ben tollerato e nessun bambino ha avuto eventi avversi o anomalie di laboratorio.

"Raltegravir durante la gravidanza può avere un ruolo da svolgere nella prevenzione della trasmissione da madre a figlio ad alto rischio", hanno concluso i ricercatori. "Tuttavia, questa strategia non sarà utilizzata fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati di farmacocinetica e di tossicità, con un attento monitoraggio durante la gravidanza, un monitoraggio terapeutico dei farmaci durante il trattamento dei neonati e un follow-up a lungo termine di è richiesta l'esposizione neonatale. "

Questo video sta attraversando il processo di sottotitolazione. Dovrebbe essere pronto in quattro settimane, circa 26 / 09 / 2015 quando verrà sostituita presente avviso

Tradotto da Claudio Souza l'originale Nuovi antiretrovirali, nuove formulazioni, e nuove strategie per il trattamento dell'HIV de Liz Highleyman scrittore freelance e redattore capo di HIVandHepatitis.com. Inviato da Mara Macedo

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